Fiatalon volt bolti eladó, favágó, testőr, zenész és benzinkutas is. A koreai háború idején behívták, de a harctéren nem szolgált: amikor egy tengerbe zuhant repülőgépről öt kilométert megtéve tempózott ki a partra, úszó kiképzőnek tették meg. Leszerelése után Hollywoodban próbálkozott, de túl nagy ádámcsutkája miatt eltanácsolták. Végül bekerült egy westernsorozatba, a forgatási szünetekben Európába ruccant át filmezni.
A 193 centiméter magas fiatalemberre itt figyelt fel a rendező Sergio Leone, aki több spagettiwesternjének (Egy maroknyi dollárért, Pár dollárral többért, A jó, a rossz és a csúf) főszerepét osztotta rá, de Eastwood a Volt egyszer egy Vadnyugat harmonikás szerepét visszautasította.
A rezzenéstelen arcú, szűkszavú, de gyors kezű pisztolyhős beindította amerikai karrierjét is, de nem hagyta magát beskatulyázni, játszott háborús filmben (Kémek a sasfészekben, Kelly hősei), majd 1971-ben megtalálta Piszkos Harry. Az öntörvényű, a nagyvárosi emberek védelmében kíméletlen kegyetlenséggel igazságot osztó zsaru szerepét öt filmben játszotta el.
Túl a hatvanadik életévén kapta első rendezői Oscar-jelölését, amelyet azonnal díjra is váltott: a western műfaját megújító Nincs bocsánat című alkotásért 1992-ben a legjobb filmnek és a legjobb rendezőnek járó Oscar-díjat is átvehette. 2005-ben ismét tarolt az egy bokszolónő tragikus végű pályafutását elbeszélő Millió dolláros bébivel, 74 évével ő lett a legidősebben kitüntetett Oscar-díjas rendező (a gálán ott ült 96 éves édesanyja is). A szív hídjai című érzelmes drámában Meryl Streep volt a partnere, majd a klasszikus film noir stílusban rendezett Titokzatos folyóért (2003) újabb Oscar-jelölés lett a jutalma.
A második világháborús Ivo Dzsima-i csatát amerikai (A dicsőség zászlaja) és japán (Levelek Ivo Dzsimáról) nézőpontból is feldolgozta.
Az Elcserélt életek című filmjében Angelina Jolie-t, a Nelson Mandeláról forgatott A legyőzhetetlenben Matt Damont és Morgan Freemant, az iraki háborúban szolgált legeredményesebb amerikai mesterlövészről szóló drámában Bradley Coopert is aranyszobrocskára jelölték. Ugyancsak megtörtént eseményeken alapult a Sully – Csoda a Hudson folyón című, egy Airbus utasszállító a New York-i folyóra történt szerencsés landolásáról forgatott Oscar-jelölt filmje, ahogy ezt követő több munkája is. A párizsi vonat arról a három amerikai fiatalról szól, akik 2015-ben megakadályoztak egy terrortámadást egy Amszterdamból Párizsba tartó vonaton, a Richard Jewell balladája című film pedig az 1996-os atlantai nyári olimpiai játékok drámáját eleveníti fel, amelyben a címszereplő biztonsági őrt, aki egy hátizsákba rejtett pokolgépet talál és segít több száz ember kimenekítésében, előbb hősként ünneplik, később azonban azzal vádolják meg, hogy ő lehetett az elkövető.
2011-ben életrajzi drámát készített Edgar J. Hooverről, az FBI első igazgatójáról Leonardo DiCaprióval a főszerepben, majd
a Cry Macho – A hazaút című filmmel (2021) pedig visszatért a western műfajához (utóbbiban egy kiöregedett rodeósztárt formált meg, akit felbérelnek, hogy keressen meg és vigyen át Mexikóból egy kamasz fiút a Texasban élő apjához).
Eddigi utolsó, Kettes számú esküdt című thrillerét, amely egy gyilkossági ügy tárgyalásáról szól, tavaly mutatták be a mozik.
Az időskori alkotásaival beskatulyázhatatlanná vált művész musicalfilmet is rendezett, 2014-ben a Broadwayn is taroló Tony-díjas Jersey Boys musicalt vitte filmvászonra. Az 1988-ban a legendás jazzszaxofonos Charlie Parker életútját bemutató Bird című alkotásért pedig Golden Globe-díjjal jutalmazták.
Közismert kemény munkájáról, takarékos életmódjáról, valamint feltétlen megbízhatóságáról. Forgatáskor színészein a kevés sminket szereti, és pontos instrukciói alapján már az első felvételeket igyekszik rögzíteni.
Összesen tizenegy alkalommal jelölték Oscar-díjra. Warren Beatty mellett ő az egyetlen, akit kétszer is a legjobb színész és a legjobb rendezés aranyszobrocskájára nomináltak ugyanazért a filmért (Nincs bocsánat, Millió dolláros bébi), s az egyetlen, aki – rendezésért – mindkétszer nyert is. Oscar-díjai mellett 1994-ben Irving G. Thalberg-emlékdíjjal tüntették ki, többszörös Golden Globe-díjas és a Cecil B. DeMille-életműdíj birtokosa. Megkapta a francia Becsületrendet és a César-díjat, a Kennedy Center, az Amerikai Filmintézet és az Amerikai Rendezők Céhe (DGA), továbbá több filmfesztivál életműdíját.
A lelkes műgyűjtő hírében álló, szókimondásáról ismert, konzervatív nézeteket valló filmsztár a politikába is belekóstolt egy rövid időre: a nyolcvanas évek második felében – elunva a hivatásos politikusok korruptságát és tehetetlenségét – elindult lakóhelye, Carmel (Kalifornia) városka polgármesteri tisztségéért, és meg is választották.
Eastwood szerint a hosszú élet titka a testileg és szellemileg egyaránt tevékeny élet, azt vallja, hogy „méltósággal megöregedni az egyik legfontosabb képesség”.
